Первое исследование, проведенное иммунологом Джунь Ха, доцентом кафедры иммунологии в Институте Блаватника, показывает, что желчные кислоты оказывают свое иммуномодулирующее действие, взаимодействуя с иммунными клетками в кишечнике. Как только желчные кислоты покидают желчный пузырь и выполняют свои функции по растворению жира, они направляются вниз по пищеварительному тракту, где кишечные бактерии превращают их в иммунорегуляторные молекулы. Затем модифицированные желчные кислоты активируют два класса иммунных клеток: Т-супрессоры и Т-хелперы, в частности Th17, каждые из которых отвечают за модулирование иммунного ответа путем стимуляции или подавления воспаления.
В нормальных условиях уровни провоспалительных Th17 и противовоспалительных T-супрессоров уравновешивают друг друга, поддерживая степень защиты от патогенных микроорганизмов, не вызывая слишком большого воспаления, повреждающего ткани. Но на деле эти клетки играют ключевую роль в развитии воспаления в кишечнике. Клетки Th17 разжигают воспаление, чтобы подавить инфекцию, в то время как Т-супрессоры «обуздывают» воспаление, когда угроза исчезает. Неограниченная активность Th17 может привести к неадекватному воспалению, способствуя возникновению аутоиммунного воспалительного заболевания и повреждая кишечник.
В своих экспериментах исследователи использовали недифференцированные мышиные Т-клетки и подвергали их воздействию различных метаболитов желчных кислот по одному за раз. Эксперименты показали, что две отдельные молекулы желчной кислоты оказывали различное влияние на Т-клетки — одна молекула стимулировала дифференцировку T-супрессоров, а другая ингибировала дифференцировку клеток Th17. Когда исследователи вводили каждую молекулу мышам, они наблюдали, что клетки Th17 и T-супрессоры падали и росли. Кроме того, ученые обнаружили, что два побочных продукта желчных кислот также присутствуют в стуле человека, в том числе в стуле людей с ВЗК — что предполагает сходный механизм действия у людей.
Результаты идентифицируют важный регуляторный механизм в кишечном иммунитете, показывая, что бактерии в кишечнике могут модифицировать желчные кислоты и превращать их в регуляторы воспаления. Если это подтвердится в дальнейших исследованиях, результаты могут послужить основой для разработки низкомолекулярных методов лечения, направленных на клетки T-супрессоры и Th17, в качестве способа контроля воспаления и лечения аутоиммунных заболеваний кишечника.
Второе исследование, возглавляемое Деннисом Каспером, было посвящено подмножеству регулирующих воспаление T-супрессоров, которые возникают в толстой кишке в результате воздействия кишечных бактерий. Напротив, большинство других иммунных клеток происходят из вилочковой железы. Низкие уровни T-супрессоров толстой кишки были связаны с развитием ВЗК.
Чтобы проверить гипотезу о том, что кишечные бактерии преобразуют желчные кислоты в иммунные сигнальные молекулы, исследователи заглушили у различных кишечных бактерий гены, ответственные за превращение. Затем поместили как модифицированные, так и немодифицированные бактерии в мышей, специально выведенных без кишечного микробиома. Животные, кишечник которых был заселен бактериями без генов, превращающих желчные кислоты, имели заметно более низкие уровни клеток T-супрессоров.
Затем исследователи кормили животных либо богатой, либо бедной питательными веществами пищей. Животные с нормальной популяцией бактерий в кишечнике, получившие бедную питательными веществами пищу, имели более низкие уровни T-супрессоров толстой кишки и более низкий уровень желчных кислот, чем мыши, питающиеся богатой пищей. Тем не менее, у животных с кишечником без бактерий, получающих богатую пищу, также были низкие уровни клеток T-супрессоров — что показывает, что для модуляции уровней иммунных клеток необходимы как кишечные бактерии, так и желчные кислоты.
Чтобы проверить, участвуют ли желчные кислоты непосредственно в регуляции иммунных клеток, исследователи затем смешали различные молекулы желчных кислот с питьевой водой животных, которые имели низкие уровни T-супрессоров и обедненную диету. Несколько недель спустя у этих животных наблюдалось повышение уровня сдерживающих воспаление клеток T-супрессоров.
На последнем этапе исследователи дали трем группам мышей соединение, которое вызывает колит. Одна группа получала обедненную пищу, другая группа сидела на диете, богатой питательными веществами, а третья получала обедненную пищу и пила воду с добавлением молекул желчной кислоты. Как и ожидалось, только у мышей, получавших «бедную» диету, не дополненную молекулами желчных кислот, развился колит. Эксперимент подтвердил, что желчные кислоты играют важную роль в регуляции T-супрессоров, воспалении кишечника и риске колита. Работа предполагает, по мнению исследователей, что правильно думать об использовании определенных кишечных бактерий, как способ модулировать риски заболевания.
Эксперименты Каспера показывают, что кишечные бактерии и пища работают совместно, чтобы модифицировать желчные кислоты, которые, в свою очередь, влияют на уровень T-супрессоров у мышей. Они также показывают, что низкий уровень T-супрессоров, вызванный недостатком желчных кислот или недостатком сенсоров желчных кислот, делает животных склонными к развитию воспалительного колита — состояния, которое имитирует ВЗК человека.