Результаты исследования, опубликованные в Circulation, показывают, что стратегии ингибирования киназы (фосфотрансферазы — ферменты, катализирующие перенос фосфатной группы от АТФ на различные субстраты) GSK3 у мышей с этим заболеванием уменьшают фиброз и улучшают функционирование сердца.
Аритмогенная кардиомиопатия может вызвать внезапный сердечный приступ, особенно у молодых мужчин. Менее тяжелые степени заболевания вызывают постепенно развивающуюся сердечную недостаточность, — пояснили координаторы исследования доктор Энрике Лара Пецци, руководитель группы в CNIC и доктор Пабло Гарсия-Павия, директор отделения семейной кардиомиопатии в кардиологической службе в Пуэрта-де-Йерро в Университетской больнице, Махадаонда (Мадрид).
Аритмогенная кардиомиопатия поражает от 0,02% до 0,1% населения и поэтому классифицируется как редкое заболевание. ARVC5 является наиболее агрессивным подтипом и вызван мутацией в гене TMEM43. Первые пациенты с ARVC5 были выявлены на острове Ньюфаундленд, Канада, но с тех пор это заболевание было обнаружено в других регионах мира, включая Испанию.
Испанские ученые заявили, что на ранней «скрытой» фазе заболевания у пациентов, как правило, не появляются симптомов, несмотря на то, что уже подвержены риску аритмии и внезапной остановки смерти. Хотя на ранних стадиях заболевание преимущественно поражает правый желудочек, при фиброзе это также может нарушать функцию левого желудочка, и у пациентов развиваются симптомы и проявления сердечной недостаточности, которые могут потребовать пересадки сердца.
«Тем не менее, механизмы, лежащие в основе этого заболевания, неизвестны, и в настоящее время нет никакого лечения. Поэтому современные методы являются паллиативными, и основной упор делается на предотвращение внезапной сердечной смерти путем установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ICD) с последующим лечением сердечной недостаточности и, возможно, трансплантации сердца», — сказала доктор Лара Пецци.
Ученые объединились, чтобы найти новые методы лечения этого разрушительного заболевания, которые можно было бы использовать у недавно диагностированных пациентов в больнице Пуэрта-де-Йерро.
Резюмируя проблему, с которой столкнулась исследовательская группа, доктор Гарсия-Павия прокомментировал: «Мы столкнулись с болезнью, о которой известно очень мало, и которая приводит к очень ранней смерти нескольких человек из одной семьи. Мы поняли, что для определения эффективных методов лечения нам нужно было понять болезнь с самых ранних стадий. Для этого нам понадобилась животная модель заболевания, которую мы могли бы изучить с рождения».
Две исследовательские группы вместе разработали линию трансгенных мышей, которая экспрессирует мутантную версию человеческого белка TMEM43 и имитирует заболевание человека. Исследователи обнаружили, что мутантный белок TMEM43 активирует протеинкиназу GSK3. Это приводит к прогрессирующей гибели клеток сердца, которые постепенно замещаются фиброзной тканью, что является одним из наиболее характерных признаков заболевания.
«Через несколько месяцев в сердцах этих мышей было слишком мало клеток для эффективного кровообращения, а сердечная недостаточность привела к гибели животных», — пояснил Пабло Гарсия-Павия .
Исследовательская группа проверила несколько возможных терапевтических подходов на мышах. Хотя методы лечения, непосредственно направленные на фиброз, были неэффективными, положительные результаты были получены при использовании двух стратегий ингибирования GSK3. Одна из которых основывалась на фармакологическом ингибировании, а другая — на избыточной экспрессии субъединицы кальциневрина CnAβ1. Как объяснила Лара Пецци, оба подхода позволили снизить уровень гибели клеток сердца, улучшить сокращение сердца и повысить выживаемость.
Тем не менее, ученые предупреждают, что, хотя модель трансгенных мышей имитирует ARVC5 человека, она не воспроизводит все признаки заболевания. Например, мыши-самцы и самки одинаково поражены, тогда как заболевание у людей гораздо более агрессивно у мужчин, чем у женщин.
Определив возможный путь для эффективного лечения болезни у мышей, исследовательская группа в настоящее время работает над тем, чтобы перейти к испытаниям на пациентах. Используя мышей, ученые тестируют лекарства, используемые для лечения сердечной недостаточности человека, чтобы увидеть, насколько они эффективны против ARVC5. Команда также исследует стратегии генной терапии, которые могут улучшить работу сердца или даже вылечить болезнь.