В Швейцарии более 400 000 человек страдают диабетом 2 типа — серьезным метаболическим заболеванием, которое постоянно прогрессирует. Ожирение за счет повышения устойчивости к действию инсулина — одного из гормонов, который регулирует уровень сахара в крови — является основным фактором риска. Однако дисбаланс инсулина может быть не единственной причиной возникновения диабета. Действительно, исследователи из Женевского университета (UNIGE) выделили другой механизм: действительно, печень, по-видимому, обладает способностью вырабатывать значительное количество глюкозы вне любого гормонального сигнала. У пациентов с жировым гепатозом это перепроизводство глюкозы может привести к диабету 2 типа, независимо от гормональных нарушений. Эти результаты, опубликованные в Journal of Biological Chemistry, дали новое переосмысление происхождения диабета у пациентов с избыточным весом.
Уровень сахара в крови в основном регулируется двумя антагонистическими гормонами: инсулином, который снижает уровень глюкозы в крови, и глюкагоном, который повышает его. Печень играет важную роль в регулировании уровня глюкозы в крови путем её производства и перераспределения под воздействием этих двух гормонов. Поэтому люди с избыточным весом сталкиваются с двумя угрозами: с одной стороны, риск развития резистентности к инсулину, который является предшественником диабета 2 типа, и с другой стороны, накопление жира в клетках печени — жировой гепатоз. Такое накопление липидов действительно вызывает изменение морфологии и структуры митохондрий.
Слева нормальные мыши: митохондрии имеют удлиненную форму.
Справа — мыши без белка OPA1: митохондрии имеют измененную глобулярную форму.
«Влияют ли эти изменения на функцию митохондрий? Существует ли связь между митохондриями клеток печени, ожирением и диабетом? Чтобы выяснить, мы сосредоточились на белке под названием OPA1, который обладает “длинной” формой, не позволяющей ей деградировать и поддерживать структуру и функциональность митохондрий», — объясняет Пьер Мачлер, профессор кафедры физиологии и метаболизма клеток и Центра Диабета медицинского факультета UNIGE, который руководил этой работой.
«Печень мышей, у которых отсутствует длинная форма OPA1, теряет способность вырабатывать сахар всего за несколько недель. Затем митохондрии клеток печени демонстрируют измененную морфологию, подтверждая их важность в метаболизме сахара», — говорит Линзи Ли, докторант в лаборатории профессора Мачлера и один из авторов исследования.
Ученые инактивировали функцию OPA1 у мышей, чтобы иметь возможность анализировать точную роль митохондрий. Чтобы уточнитьрезультаты, Пьер Мачлер и его коллеги вновь представили функциональный белок OPA1 мышам, у которых он ранее был удален.
«И митохондрии восстановили свою нормальную морфологию, но не свою активность. И в этой области форма не диктует функции! Митохондрий недостаточно для нормального функционирования», — говорят авторы исследования.
Однако величайший сюрприз был еще впереди.
«Наблюдая за контрольными группами у которых OPA1 был введен в его длинной форме, мы обнаружили, что, оснащенные этими супермитохондириями, они генерировали больше глюкозы, чем необходимо, и их печень производила сахар без какого-либо гормонального вызова. Таким образом, это исследование подрывает давнюю веру в то, что производство глюкозы печенью обязательно зависит от внешних раздражителей», — объясняет Пьер Мачлер.
Дефицит печеночного прогибитина-2 вызывал чрезмерное протеолитическое расщепление L-OPA1, фрагментацию митохондрий и повышенный апоптоз. Эти молекулярные изменения были связаны с накоплением липидов, отменой глюконеогенеза и обширным повреждением печени. Такая дисфункция печени была связана с тяжелой гипогликемией. У мышей, нокаутированных по prohibitin-2, экспрессия L-OPA1Δ восстановила морфологию, но не функцию митохондрий в гепатоцитах. У компетентных мышей удлинение митохондрий печени за счет экспрессии L-OPA1 приводило к избыточной продукции глюкозы, связанной с усилением митохондриального дыхания. Поэтому динамика митохондрий участвует в контроле производства глюкозы в печени.
Впервые выработка глюкозы печенью наблюдается независимо от внешнего сигнала, особенно от гормонального. Эти данные могут объяснить развитие диабета 2 типа у пациентов с жировым гепатозом, которые не обладают инсулинорезистентностью. Чтобы подтвердить это, исследователи UNIGE в настоящее время рассматривают возможность изменения морфологии митохондрий клеток печени у мышей с избыточным весом, чтобы увидеть, может ли это перепроизводство глюкозы вызвать ненормально высокий уровень сахара в крови и, следовательно, диабет.