Задержка роста, черепно-лицевой дисморфизм, аномалии скелета, умеренная умственная отсталость и, часто, врожденные пороки сердца. Так проявляется синдром Кабуки — редкое генетическое заболевание. Оно встречается у 1 на 30 000 человек.
Причина заболевания была определена давно: мутации гена KMT2D кодируют MLL4, белок, участвующий в регуляции хроматина, который представляет собой комплекс белков и нуклеиновых кислот, содержащихся в ядре клеток. Однако исследователям еще предстоит проделать большую работу, чтобы определить новые терапевтические подходы для улучшения патологических состояний пациентов с синдромом Кабуки.
Итальянская команда задействовала биологические, математические, физические и генетические навыки из различных научных направлений. Проект стартовал в Фонде Национального института молекулярной генетики (INGM) в Милане. Над исследованием работали специалисты из:
- отдела клеточной, вычислительной и интегрированной биологии CIBIO Университета Тренто;
- Итальянского технологического института (IIT);
- института генетики и медицины Telethon (TIGEM) в Поццуоли (Неаполь);
- Неаполитанского университета имени Федерико II;
- института высокопроизводительных вычислений и сетей Национального исследовательского совета Неаполя (CNR-ICAR);
- миланского университета Vita-Salute San Raffaele.
Исследование открывает новые перспективы в области редких генетических заболеваний. Авторам удалось определить, как изменяются структура и механические свойства ядра у пациентов с синдромом Кабуки. Результаты опубликованы в научном журнале Nature Genetics.
«Наша исследовательская группа впервые воспроизвела начало синдрома Кабуки в лаборатории. Для этого мы использовали здоровые стволовые клетки человека и ввели генетическую мутацию, которую мы обнаружили в клетках пациентов. Используя передовые технологии, мы выяснили, что ядерная архитектура нарушена из-за измененной компартментализации хроматина».
Алессио Зиппо, руководитель команды исследования.
Кроме того, исследование показывает, что нарушение образования хрящей и костей происходит из-за неспособности клеток реагировать на механические сигналы, которые обычно направляют этот процесс.
«Мы определили и протестировали терапию, которая восстанавливает свойства клеток, затронутых мутацией, как in vitro, так и in vivo. Речь идет об ингибировании ATR, ядерного белка, который действует как молекулярный сенсор (механосенсор) в ответ на ядерные механические стимулы».
Алессио Зиппо, руководитель команды исследования.
Следующим шагом ученых станет более точное определение терапевтического потенциала нацеливания на ATR для восстановления функциональности стволовых клеток, правильного формирования хряща и соответствующего удлинения костей у пациентов, страдающих синдромом.