Группа исследователей во главе с ученым-биомедиком Декланом Ф. МакКоулом из Калифорнийского университета в Риверсайде обнаружила, что препарат тофацитиниб, также называемый Xeljanz и одобренный FDA для лечения ревматоидного артрита и язвенного колита, может устранять дефекты проницаемости кишечника.
Результаты исследования опубликованы в Journal of Crohn’s and Colitis.
Язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, которым страдает примерно миллион американцев, является хроническим заболеванием толстой кишки, при котором слизистая оболочка толстой кишки воспаляется и становится негерметичной.
Кишечный эпителий, представляющий собой единственный слой клеток, который играет решающую роль в здоровье человека, является барьером, позволяя впитывать питательные вещества и воду. Эпителиальные клетки кишечника имеют решающее значение для регулирования иммунной функции, взаимодействия с кишечной микробиотой и защиты кишечника от патогенной инфекции — все это в решающей степени зависит от неповрежденного эпителиального барьера. Самый большой пул иммунных клеток в организме находится непосредственно под слоем эпителиальных клеток.
Настоящее исследование является продолжением двух недавно опубликованных исследований лаборатории МакКола. В первом исследовании, опубликованном в декабре 2019 года, исследователи использовали модельную систему клеточных культур, чтобы показать, что тофацитиниб может напрямую воздействовать на эпителиальные клетки, выстилающие кишечник, чтобы исправить дефекты барьерных свойств этих клеток, возникающие при воспалении.
Второе исследование, опубликованное в июле 2020 года, показали мутации с потерей функции в гене «протеин — тирозин — фосфатазы не-рецептора типа 2» , или PTPN2, нарушается нормальное благотворное взаимодействие между эпителиальными клетками и макрофагами — типом белых клеток крови, составляющая значительную часть иммунных клеток кишечника, и повышенная проницаемость кишечника.
В новом исследовании авторы показывают, что тофацитиниб может обратить вспять негерметичность кишечника у мышей, вызванную потерей активности PTPN2. До сих пор влияние тофацитиниба на барьерную функцию кишечника на животных моделях было в значительной степени неизвестным.
МакКол объяснил, что повышенная кишечная проницаемость является признаком воспалительного заболевания кишечника и играет решающую роль в развитии воспаления. Его команда также проверила тофацитиниб в системе, в которой экспрессия PTPN2 была снижена в линиях эпителиальных клеток кишечника человека и макрофагах, которые затем культивировались вместе, чтобы изучить влияние на проницаемость эпителия. Команда также изучила мышей, у которых была повышенная проницаемость кишечника в результате удаления PTPN2 только в макрофагах. Исследователи обнаружили, что тофацитиниб устраняет вызванные воспалением дефекты проницаемости как в системе культивирования клеток, так и у мышей.
«Пациенты с мутациями потери функции в PTPN2 имеют повышенный риск воспалительного заболевания кишечника. Наша работа улучшает наше понимание того, как этот препарат полезен для лечения язвенного колита, и предполагает, что пациенты с мутациями потери функции в гене PTPN2 могут иметь лучший ответ на тофацитиниб. Это может помочь в улучшении нацеливания медикаментозного лечения на конкретные группы пациентов».
Деклан Ф. МакКоул, профессор биомедицинских наук в Школе медицины.