Ученые смоделировали взаимодействие обычно используемых антидепрессантов с эстрогеном, а точнее с ферментом, который синтезирует эстроген, ароматазой. Выработка эстрогена необходима для развития плода и для физиологической адаптации матери во время беременности. Результаты их исследования опубликованы в The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.
Назначение антидепрессантов беременным женщинам вызывает споры. Исследования показывают, что при назначении во время беременности некоторые из этих методов лечения связаны с риском пороков развития сердца и легких у новорожденных, а другие приводят к ухудшению когнитивного развития у детей.
Как считается, вредное воздействие антидепрессантов обусловлено их взаимодействием с некоторыми ключевыми гормонами. Большинство антидепрессантов, назначаемых беременным женщинам, нацелены на серотонин — гормон, вырабатываемый как в мозге, так и в плаценте. Это семейство антидепрессантов, называемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), — Zoloft, Celexa или Prozac. Тем не менее, эстроген также будет целью этих методов лечения.
«Мы хотели посмотреть, как антидепрессанты, которые были разработаны для блокирования переносчика серотонина, также влияют на ароматазу. Используя молекулярные модели, мы обнаружили, что все анализируемые антидепрессанты, по-видимому, способны связываться непосредственно с ферментом и регулировать его активность. Это должно быть подтверждено, и точный механизм нуждается в дальнейшем изучении», — сообщает Кэти Вайланкур, ведущий автор исследования.
Исследователи проверили влияние различных типов антидепрессантов на образцы плаценты, взятые после родов. Антидепрессанты, которые были выбраны для тестирования, чаще всего назначают беременным женщинам, а именно сертралин (Zoloft), венлафаксин (Effexor), флуоксетин (Prozac), пароксетин (Paxil) и циталопрам (Celexa). Сравнивая различные дозы и молекулы, ученые смогли раскрыть некоторые их особенности.
Основные выводы исследования:
- СИОЗС обладают аффинностью связывания с субстратсвязывающим карманом белка CYP19 (ген ароматазы)
- Они по-разному изменяют активность ароматазы в клетках хориокарциномы и первичном трофобласте ворсинок.
- Первичные ворсинчатые трофобласты более чувствительны к ингибированию ароматазной активности с помощью СИОЗС.
- Серотонин и агонист 5-HT 2A индуцируют ароматазную активность в первичном ворсинчатом трофобласте.
Ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в настоящее время являются основными препаратами, назначаемыми беременным женщинам, страдающим от депрессии. Плацентарные клетки подвергаются воздействию СИОЗС через материнскую кровь, и ранее исследования показывали, что эта группа препаратов изменяет фето-плацентарный стероидогенез in vitro на модели совместного культивирования.
Серотонин (5-НТ) регулирует фермент ароматазу биосинтеза эстрогена (цитохром P450 19; CYP19), который разрушается флуоксетином и его активным метаболитом норфлуоксетином в клетках хориокарциномы. Основываясь на молекулярном моделировании, настоящее исследование иллюстрирует, что флуоксетин, норфлуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам и венлафаксин проявляют аффинность связывания с карманом активного CYP19, что предполагает потенциальное конкурентное ингибирование.
Используя клетки BeWo и первичные клетки трофобласта ворсин, выделенные из плаценты нормального срока, исследователи сравнили влияние СИОЗС на активность CYP19. Оказалось, что пароксетин и сертралин индуцируют ароматазную активность в клетках BeWo, тогда как венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и сертралин снижают активность ароматазы в первичном ворсинчатом трофобласте. Эффекты пароксетина и сертралина в первичных ворсинчатых трофобластах наблюдались при более низких испытанных дозах.
5-HT и 5-HTАгонист 2А-рецептора 2,5-диметокси-4-йодамфетамин (DOI) индуцировал активность CYP19. Увеличение фосфорилирования серина и тирозина и уменьшение треонинового фосфорилирования CYP19 также было связано с лечением DOI. Эти результаты помогают лучше понять, как 5-HT и СИОЗС взаимодействуют с CYP19 и могут влиять на выработку эстрогена. Более того, это исследование предполагает, что изменение уровня 5-HT в плаценте из-за депрессии и / или лечения СИОЗС во время беременности может быть связано с нарушением выработки плацентарного эстрогена.
Наблюдая за действием антидепрессантов на гормональную систему плаценты, команда смогла заранее определить, будет ли риск для плода, потому что развитие плода тесно связано с плацентой, ведь у каждого здорового плода есть здоровая плацента.
Но не все виды антидепрессантов имеют эти вредные эффекты. Не все фармакологические молекулы имеют одинаковое гормональное родство. В зависимости от своей формы молекула может не взаимодействовать одинаково с эстрогеном и, следовательно, может быть менее вредной для развивающегося плода.
Это больше зависит от вводимой фармакологической молекулы и дозировки. При этом нужно понимать, что прекращение приема лекарств не всегда целесообразно. Депрессия может иметь серьезные последствия, если ее не лечить.
«Депрессия является одним из ведущих факторов риска самоубийств у беременных женщин. — говорит Вайланкур. — Некоторые исследования показывают, что депрессия может также поставить под угрозу развитие плода, отчасти из-за плохого образа жизни.