Исследователями из офтальмологического института Scheie Eye Institute при Университете Пенсильвании было проведено клиническое испытание, в ходе которого изучалось влияние экспериментальной РНК-терапии при лечении пациентов с диагнозом врожденный амавроз Лебера (LCA). Пациент с этой генетической формой детской слепоты вернул себе зрение на год после однократной РНК-инъекции в глаз. Это привело к заметным изменениям в центральной ямке сетчатки глаза, наиболее важном месте центрального зрения человека. Результаты этого испытания были описаны в журнале Nature Medicine.
Экспериментальное лечение было разработано для пациентов с диагнозом врожденный амавроз Лебера (LCA), у которых наблюдалась генная мутация CEP290. Она наиболее распространена у пациентов с этим заболеванием. Пациенты с этой формой LCA страдают тяжелыми нарушениями зрения, обычно начинающимися в младенчестве.
«Наши результаты демонстрируют возможность биологических улучшений с помощью антисмысловой олигонуклеотидной терапии при лечении LCA, вызванной мутациями CEP290. Важно отметить, что мы создали компаратор для текущих методов лечения с помощью редактирования генов для одного и того же заболевания. Это позволит сравнивать относительные достоинства двух различных вмешательств»
профессор офтальмологии Артур В. Сидесиян
Во время исследований в 2019 году ученые обнаружили, что инъекции сепофарсена, повторяемые каждые три месяца, приводили к постоянному улучшению зрения у 10 пациентов. Одиннадцатый пациент получил только одну инъекцию и обследовался в течение 15 месяцев. До лечения у пациента было снижение остроты зрения, небольшие поля зрения и отсутствие ночного видения. После начальной дозы пациент решил отказаться от ежеквартальных поддерживающих доз, поскольку регулярное дозирование могло привести к катаракте.
Во время испытания участникам была сделана внутриглазная инъекция антисмыслового олигонуклеотида под названием сепофарсен. Эта короткая молекула РНК работает за счет увеличения нормального уровня белка CEP290 в фоторецепторах глаза и улучшения функции сетчатки в условиях дневного зрения.
Во время исследований в 2019 году ученые обнаружили, что инъекции сепофарсена, повторяемые каждые три месяца, приводили к постоянному улучшению зрения у 10 пациентов. Одиннадцатый пациент получил только одну инъекцию и обследовался в течение 15 месяцев. До лечения у пациента было снижение остроты зрения, небольшие поля зрения и отсутствие ночного видения. После начальной дозы пациент решил отказаться от ежеквартальных поддерживающих доз, поскольку регулярное дозирование могло привести к катаракте.
После однократной инъекции сепофарсена более десятка измерений зрительной функции и структуры сетчатки показали значительные улучшения, подтверждающие биологический эффект от лечения. Ключевой вывод из этого случая заключался в том, что этот биологический эффект был относительно медленным в восприятии. Исследователи заметили улучшение зрения через один месяц, но зрение пациента достигло максимального эффекта через два месяца.
Стоит также отметить, что через 15 месяцев эффективность была устойчивой, даже несмотря на то, что было отмечено снижение по сравнению с пиковым ответом. Кинетика эффективности может быть объяснена балансом синтеза нового белка CEP290, управляемого антисмысловым олигонуклеотидом, и медленной естественной скоростью деградации белка CEP290 в фоторецепторах фовеальных колбочек человека.
Увеличение продолжительности улучшения зрения стало неожиданным для самих исследователей. Проведенное исследование имеет значение для лечения других цилиопатий — больших групп заболеваний, связанных с генетическими мутациями, кодирующими дефектные белки. Это приводит к аномальной функции ресничек, выступающих сенсорных органелл, расположенных на апикальной поверхности эукариотических клеток.
«Эта работа представляет собой перспективное направление антисмысловой терапии РНК. Прошло 30 лет с тех пор, как появились препараты, использующие антисмысловые олигонуклеотиды РНК. Уже тогда все понимали, что это лечение многообещающе. Неожиданная стабильность цилиарной переходной зоны, отмеченная у нашего пациента, позволяет пересмотреть режим дозирования сепофарсена, а также другие методы лечения, нацеленные на нормализацию функций ресничек».
профессор офтальмологии Сэмюэл Дж. Якобсон
Одна из причин, по которой антисмысловой олигонуклеотид оказался эффективным в лечении этого редкого заболевания, может заключаться в том, что молекулы РНК достаточно малы, чтобы попасть в ядро клетки. Они не выводятся очень быстро, и поэтому остаются достаточно долго, чтобы произвести положительный эффект.
«Сейчас на основе результатов работы докторов Сидесияна и Якобсона в области CEP290-ассоциированной LCA проводится серия клинических испытаний с использованием антисмысловых олигонуклеотидов для лечения различных генетических дефектов»
Джоан О’Брайен, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой офтальмологии в Медицинской школе Перельмана
В будущем планируется разработка генно-специфических методов лечения других неизлечимых в настоящее время наследственных заболеваний сетчатки глаза, связанных со слепотой.